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阅读次数：862 发布时间：2017/11/20 13:05:38
高迁移率族蛋白简介高迁移率族蛋白B1（HMGB1） ，是一种高度保守的核蛋白，广泛分布于哺乳动物细胞 。随着其晚期促炎作用的发现，HMGB1成为近年来危重医学研究的热点。本文就其家族分类 、基因和蛋白结构、细胞生物学效应方究进展进行综述 。
中文名 高迁移率族蛋白B1 外文名 high mobility group protein 简 称 HMGB1 类 别 核蛋白 发现者 Johns 发现时间 20世纪60年代 分布地区 哺乳动物细胞。
蛋白家族
高迁移率族蛋白于1973年首次在牛胸腺中被提取和鉴定，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。具体可参见Ferrari S, Finelli P, Rocchi M, Bianchi ME (July 1996). "The active gene that encodes human high mobility group 1 protein (HMG1) contains introns ａnd maps to chromosome 13". Genomics 35 (2): 367–71. doi:10.1006/geno.1996.0369. PMID8661151.。根据分子质量大小、序列相似性和DNA结构特性，HMG可进一步分为HMGA 、HMGB、HMGN 3个家族 。而HMGB家族又有3个成员 ，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上有80%的一致性。HMGB1是含量*丰富的HMG蛋白，在典型的哺乳动物细胞内约有106个分子，平均10～15个核小体即可含有1个HMGB1分子。HMGB1广泛分布于淋巴组织、脑 、肝、肺 、心 、脾、肾等组织中 ，HMGB1除在肝、脑组织中主要存在于胞浆外 ，在大多数组织中存在于胞核；而HMGB2/3分布较局限 ，HMGB2仅分布在睾丸和淋巴组织中，HMGB3仅在胚胎中被发现，二者可能与胚胎发育有关 。HMGB1先前也称HMG1，在进化过程中其氨基酸序列高度保守，啮齿类动物与人的氨基酸序列同源性高达98%以上，小鼠与大鼠氨基酸序列同源性更是高达100% 。
结构
（1）人类HMGB1基因位于13q12染色体上 。HMGB1基因包括5个外显子和4个内含子[5]。HMGB1基因有十分强大的TATA盒启动子。它的活性是猴病毒40(SV 40)启动子的18倍。这个启动子还包括数个转录因子结合位点，如激活蛋白1(AP1)。此外还包含一个沉默元件(silencer element)，因此，在一般环境条件下，HMGB1的表达量维持在基础水平[6]。HMGB1基因敲除后幼鼠仍能存活，但存在广泛的形态畸形，多于出生24 h内死亡。
(2)人类HMGB1的初级氨基酸序列中含有219个氨基酸残基，成熟HMGB1分子质量为30 ku。HMGB1蛋白由3个独特的结构域组成。其中A-box位于N-末端，进化高度保守 ；C-tail在羧基末端，包含30个重复的天冬氨酸和谷氨酸残基，可参与调节HMGB1与DNA结合的亲和力；B-box位于二者之间 。A-box和B-box均由3个α螺旋组成，并带有强烈的正电荷 ，构成HMGB1的非特异性DNA结合区。HMGB1释放至胞外后，B-box是引起炎症反应的功能结构域，而A-box对B-box有一定的拮抗作用[7]。此外，人们把一个与A-box和B-box结构域同源，约含85个氨基酸的重复区命名为DNA结合基元，为区别起见，将DNA结合基元的蛋白称为HMG-box。HMG-box起源古老 ，其中包括序列特异性DNA结合蛋白和非特异性结合蛋白，系辨认和结合变形DNA所必需的结构[8]。HMGB1在不同的物种中高度保守，大鼠与小鼠的HMGB1蛋白序列完全一致，与人类HMGB1蛋白的不同点只是C末端重复序列中有2个残基被置换。
转导机制
HMGB1极具黏性可以与细胞表面多种不同分子结合，如肝磷脂、蛋白聚糖，甚至硫糖脂和磷脂等[17]。HMGB1仍然有一个明确的高亲和力受体即晚期糖基化终末产物受体(RAGE)。RAGE为一种跨膜蛋白 ，*初在牛肺内皮细胞中发现，属于免疫球蛋白超家族，并能结合多种配体。RAGE也存在于其他组织细胞中，如血管平滑肌细胞、神经元细胞和单核巨噬细胞 。此外还见于一些病理过程 ，如糖尿病、淀粉样变性和动脉粥样硬化。RAGE结合的配体包括晚期糖基化终末产物(AGE)、calgranulin(一种促炎肽，来自胞浆蛋白S100水解过程)HMGB1和淀粉p肽，但HMGB1是其亲和力的配体，约为AGE的7倍。现有证据表明HMGB1的促炎效应大部分是通过RAGE起作用的，通过RAGE激活NF-κB、MAPK、纤溶酶原激活抑制物、Cdc42与Rac 。但应用RAGE抗体或RAGE基因敲除方法，并不能完全抑制HMGB1引起的炎症反应 。MEL细胞的分化就是一种非RAGE介导但有HMGB1参与的过程。在RAGE已经失活的情况下，胞外HMGB1仍可以促进成血管细胞的迁移和增殖 。此外，目前还无法解释为何激活的单核细胞中RAGE迅速活化 ，而HMGB1诱导的炎症反应却远远滞后的现象[19] 。胚胎神经元与恶性肿瘤中，HMGB1完全通过其细胞表面RAGE起到促进生长的作用。HMGB1的C末端结构与其他的RAGE配体具有同源性 ，通过这一区域与RAGE作用。
RAGE介导HMGB1的炎症机制目前未完全清楚，*近的研究发现在中性粒细胞及巨噬细胞中HMGB1通过Toll样受体（TLR）-2和TLR-4导致MyD88依赖性活化NF-κB 。尽管HMGB1在结构上高度保守，也可能还存在其他的HMGB1受体 。进一步研究证实，NF-κB可能直接或间接参与HMGB1诱生的信号调控过程。抑制NF-κB可显著下调内毒素休克动物组织HMGB1基因表达。姚咏明等的研究还发现，Janus激酶/信号转导及转录活化因子(JAK/STAT)通路可能参与HMGB1表达及致炎效应的信号调节。至于JAK/STAT途径以何种方式调节HMGB1的表达，其确切的分子生物学机制目前还不清楚。
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